4月2日，专注于新型基因编辑技术的创新生物医药科技企业正序（上海）生物科技有限公司（以下简称“正序生物”）自主研发的针对β-地中海贫血症的碱基编辑药物“CS-101注射液”成功获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可（受理号：CXSL2400021）。
这是中国首个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法，也是正序生物里程碑的一刻。对于正序生物来说，回想起第一次看到首例患者的试验数据，同样是激动人心的时刻。
Yes！我们做到了！
2024年的1月刚过去一周，正在开会的正序生物首席执行官牟晓盾收到了同事传来的数据，她看了一眼，忍不住拍案而起：“Yes！我们做到了！”
那是全球第一位通过碱基编辑疗法治疗重型β-地中海贫血症的患者数据。在收到数据的八周之前，广西医科大学第一附属医院，在一项由研究者发起的临床试验中，一名患者接受了碱基编辑疗法正序生物CS-101的治疗。截至报道日期，该患者总血红蛋白浓度已升高并且保持在140g/L以上，且未发现产品相关的不良事件；而在接受碱基编辑疗法之前，这位患者每两周就不得不输注4单位红细胞。
“这也就意味着，这位患者可以回归正常生活了！”牟晓盾激动不已。这是正序生物CS-101首次在人体试验中被证明可以治愈重型β-地中海贫血症。
通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，实现单次给药即可彻底治愈β-地中海贫血症的目的。
由于tBE技术编辑靶点的高效性和安全性，相较于其他基于CRISPR技术的β-地贫基因编辑疗法，正序生物CS-101注射液可以使患者迅速地完成造血重建，更快地达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖；同时不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。
安全性对我来说是底线
在牟晓盾的身后，正序（上海）生物科技有限公司几个大字熠熠生辉——一家以基因编辑技术为突破口，争做世界一流的创新药公司已经悄悄崭露自己的锋芒。而擦亮它的人之一就是牟晓盾。
作为美国“第一款”PD-1的开发者之一，牟晓盾也乘着这股风，在生物制药的蓝海一路前行。从辉瑞到默沙东，再到药明生物，牟晓盾的职级越来越高，她的视野也越发开阔。
她具备丰富的生物制药产业经验，曾经负责全球供应链和多个研发生产一体化新基地的建设和投产；熟悉美国、欧洲、澳洲、新加坡、韩国和中国的新药临床和商业化报批程序；更从零开始搭建基地，最终带领近1000人的团队，建立了微生物发酵和病毒产品研发生产的全球一体化平台。更重要的是，她具备了战略选择的眼光。
长年从事研发工作的质疑本能始终伴随着她的思考，她更清楚什么才是自己想要的。随着对于基因编辑的深入研究，牟晓盾感觉到，这个赛道似乎并非像外界所普遍认为的那样成熟：包括CRISPR等基因编辑有一个共同特点，即完全切断DNA双链、重新整合修复基因，这可能会带来大片段染色体缺失、染色体易位等安全问题。
“我认为，现有的大多数基因编辑疗法并未能达到可靠的安全性，也就谈不上产业化。”牟晓盾判断称，“我是做药出身，安全性对我来说是底线。而且以我在制药工业界的经验来看，如果底层技术在源头上就存在安全性问题，那么，在整个药物开发的流程中，无论进行多么丰富、创新的工艺开发，或是临床治疗方案的优化，都无法纠正由底层技术所带来的安全性问题。”
带着一种特有的审慎，牟晓盾开始等一个机会。
补足安全性“致命短板”
生命科学的海浪滚滚向前。幸运的是，与过去每一次技术革新都有所不同，这一次，中国本土的科学家们已得到了极大的成长。
早在牟晓盾之前，学界翘楚，与牟晓盾同为“80后”的上海科技大学生命科学与技术学院教授陈佳更早一步看到了CRISPR基因编辑技术的安全性“致命短板”。
到2020年时，陈佳发明了至少可补足这一“短板”的五大新系统：具有更高精度和更高编辑效率的增强型碱基编辑器（eBE）、能在基因组A/T富集区域内开展有效编辑的Cpf1（一种与Cas9互补的新型蛋白）碱基编辑器、能在G/C富集区域和高甲基化DNA区域内实现高效编辑的hA3A碱基编辑器、能避免激活DNA损伤相应通路的dCas12a碱基编辑器（BEACON），以及可同时消除gRNA依赖性和gRNA非依赖性脱靶突变的具有超高编辑精准度的变形式碱基编辑器（tBE）。
2020年，陈佳联合复旦大学生物信息学专家杨力教授、武汉大学细胞和基因治疗以及药物递送专家殷昊教授、上海科技大学蛋白质工程专家杨贝教授三位好友一起创业，正序生物自此诞生。而且，与早一辈科学家不同的是，这一批科学家们在海外求学时，就已接触到了各类创业的可能，深知资本以及专业的管理者能为创业企业带来的赋能。
“现在，他们急需一位舵手，来帮助他们把已完成的技术积累推向产业化，实现真正的治病救人。”2021年，投资人把正序生物的企业介绍放到了牟晓盾桌上。已深入了解过基因编辑技术的牟晓盾仔细研究了一番，感到眼前一亮。
“如果说CRISPR基因编辑技术对于基因的编辑如同一场伤筋动骨的开胸手术，那么，碱基编辑则是‘化笔为刀’——不再用‘手术刀’剪断DNA双链，而是直接用‘笔’改写错误的字母，即突变的碱基。”牟晓盾以极快的语速分析着：由于遗传性疾病中约一半是由单碱基突变导致，因此，碱基编辑技术不仅能够在庞大的基因组中精准、永久地改变单个碱基对，还可以根据不同疾病的突变位点对其进行自由组合，这就解决了CRISPR最大的安全性风险！
这个等待已久的机会，来了。
驰骋全球市场的起点
此时，距离正序生物的成立也不过三年。
过去，人们很难相信，这样的速度、这样的质量、这样的领先性会发生在中国，但是，在肉眼可见的未来，人们将会逐渐习惯，这一切会持续在中国发生。
“在化学药领域，中国在起步阶段就比国外晚了近百年；到了生物药阶段，中外技术代差已极大缩小，大约是三十至四十年的时间；而到了细胞和基因治疗的时代，这个技术的代差就更短了。从全球来看，现在只有中国和美国掌握了基因编辑治疗最原创的核心技术。”牟晓盾笃定地告诉记者。
正序生物CS-101注射液在IIT临床研究中取得了显著成效，目前已有多位接受治疗的患者成功摆脱输血依赖，均回归到正常生活中。首例患者总血红蛋白浓度已经持续稳定至130g/L以上，摆脱输血依赖近5个月，这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。同时，未报告与CS-101注射液相关的严重不良事件。这表明CS-101注射液具有良好的安全性和疗效，为患者提供了“一次治疗，终身治愈”的希望。而此次CS-101注射液获批IND，将推动中国原创的碱基编辑技术向临床药物的快速转化，以造福更多的地贫病患。
“CS-101的‘全球第一’将会是正序生物驰骋全球市场的一个起点，接下来，正序生物还会做出许多个具有全球引领性的、完全属于中国自己的创新产品。”牟晓盾说道，脸上洋溢着自信的光彩。
文字丨科Way
美编丨小H
（感谢浦东科委对正序生物的关注和支持）
